Curso de Farmacoterapia Cardiovascular, Respiratoria, Nefrología y Urología

3.1 DEFINICIÓN

Es un síndrome que incluye diversos fenotipos clínicos con manifestaciones clínicas similares, pero de etiologías probablemente diferentes.

De una forma práctica se define como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en las que intervienen varias células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y con una hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable del flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción de fármacos o espontáneamente.

3.2 FACTORES DE RIESGO Y FACTORES DESENCADENANTES

Los factores de riesgo del desarrollo del asma pueden ser:

• Factores del huésped: atopía, menarquía precoz, obesidad, hiperrespuesta bronquial, rinitis, rinosinusitis crónica
• Factores perinatales: prematuridad, ictericia neonatal, lactancia materna (factor protector), cesárea, tabaco durante la gestación
• Factores ambientales: aeroalérgenos, alérgenos laborales, infecciones respiratorias, tabaquismo
• Fármacos: algunos antibióticos

Los factores desencadenantes son aquellos cuya exposición origina la aparición de síntomas en pacientes con asma.

• Factores ambientales: atmosféricos (polución, vegetales), domésticos (ácaros, epitelio de gato), agentes infecciosos (hongos, virus y bacterias).
• Factores laborales: madera, metales, cosméticos, productos de peluquerías, revelado de fotografías, refrigeración, tintes, alimentos, hongo, esporas...
• Factores sistémicos: fármacos (antibióticos, ácido acetilsalicílico, β-bloqueantes no selectivos sistémicos y tópicos, AINEs), alimentos (leche de vaca, huevos, frutos secos, cereales, pescados, mariscos, alimentos con sulfitos, panaalérgenos vegetales), veneno de himenóptenos.

3.3 SÍNTOMAS

Típicos	Atípicos
Disnea	Tos irritativa persistente aislada
Sibilancias	Tos nocturna (niños)
Tos	Disnea de esfuerzo aislada
Opresión torácica	Disnea solo en ambiente laboral
Hipersecreción mucosa bronquial	Resfriados recurrentes

La triada básica la constituyen la disnea, las sibilancias y la tos.

La exacerbación (síntomas derivados del estrechamiento intenso de la vía respiratoria) se clasifica según el tiempo de instauración en rápida (en menos de 3 horas, 20% de los casos) y en lenta (progresivamente a lo largo de los días, 80% de los casos) y según la gravedad en leve, moderada y grave.

3.4 DIAGNÓSTICO

Los síntomas guía de sospecha son sibilancias, disnea, tos y opresión torácica de intensidad y frecuencia variable. Se recomienda realizar una espirometría para establecer el diagnóstico. La espirometría es un estudio indoloro de los volúmenes y flujos respiratorios. Es útil para el diagnóstico y seguimiento de patologías respiratorias. Se usa la espirometría forzada, con inspiración y espiración máxima. Se realiza una prueba basal y otra tras la administración de un broncodilatador. Los parámetros que se evalúan son los siguientes:

• FEV1: Volumen espirado en el primer segundo en una espiración forzada. Cuando es inferior al previsto (< 80%), puede indicar obstrucción al flujo aéreo o enfermedad restrictiva del pulmón o de la caja torácica. 
• FVC: Capacidad Vital Forzada. Volumen total que el paciente espira tras una espiración forzada. Se considera normal si es superior al 80% de su valor teórico.
• FEV1/FVC: se expresa en porcentaje e indica la proporción de la FVC que se expulsa durante el primer segundo de la maniobra de espiración forzada. Es el parámetro más importante para valorar si existe una obstrucción.

El asma es una enfermedad obstructiva (FEV1/FVC<80%) con una reversibilidad tras la administración de broncodilatadores. La reversibilidad se define como una mejora de más del 12% del valor de FEV1 o más de 200ml. Sin embargo una espirometría forzada dentro de los valores de referencia y una prueba broncodilatadora negativa no excluye el diagnóstico. Se deben realizar otras pruebas como: PEF (Pico de flujo espiratorio), pruebas alérgicas, Prueba de FENO (fracción exhalada de óxido nítrico)...

3.5 BASES FISIOPATOLÓGICAS

La característica patológica común es la inflamación de la vía respiratoria causada por una compleja interacción entre células inflamatorias y mediadores. La relación entre la gravedad del asma y la intensidad de la inflamación no ha sido establecida de forma consistente.

En la mayoría de asmáticos hay un aumento de las siguientes células que liberan mediadores que ocasionan los síntomas de la enfermedad:

• Linfocitos T (LT): dirigen la inflamación eosinofílica y la producción de inmunoglobulina E (IgE) por los linfocitos B.
• Mastocitos: liberan mediadores con efecto broncoconstrictor y proinflamatorio (histamina, leucotrienos y prostaglandina D).
• Eosinófilos: su número se relaciona con la gravedad. Liberan enzimas inflamatorias que dañan las células epiteliales y generan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria.
• Macrófagos: liberan mediadores que amplifican la respuesta inflamatoria, especialmente en el asma grave.

Las células estructurales de la vía respiratoria también producen mediadores inflamatorios que contribuyen a la persistencia de la misma.

Las moléculas más relevantes implicadas en el proceso inflamatorio son: quimioquinas, leucotrienos, citoquinas (interleucinas…), histamina, óxido nítrico y la prostaglandina D2.

Por otra parte los pacientes asmáticos presentan con frecuencia cambios estructurales que se asocian a una pérdida progresiva de la función pulmonar. La remodelación de las vías respiratorias puede ocurrir como respuesta reparadora a la inflamación crónica o de forma independiente a dicho proceso.

Todo lo anterior contribuye a la aparición de la obstrucción bronquial, que es la responsable de la mayoría de síntomas y que puede resolverse de forma espontánea o como respuesta a la medicación. Se produce por:

• Broncoconstricción: es el principal mecanismo. Como respuesta a distintos mediadores. Es en gran parte reversible con broncodilatadores.
• Edema de la vía aérea: por exudado en respuesta a mediadores inflamatorios. Es importante en las exacerbaciones.
• Hipersecreción de moco: puede provocar oclusión de la luz de la vía.
• Remodelación de la vía aérea

La exacerbación asmática ocurre por un estrechamiento intenso de la vía respiratoria y puede desencadenarse por diversos agentes (ver factores desencadenantes). La intensidad de la respuesta a estos estímulos se relaciona con la inflamación subyacente.

La hiperrespuesta bronquial ocasiona un estrechamiento de las vías respiratorias en respuesta a estímulos que son inocuos en personas sin asma. Conduce a una limitación variable del flujo aéreo y a la aparición de síntomas intermitentes. Está vinculada con la inflamación y la remodelación de las vías respiratorias y es reversible parcialmente con el tratamiento.

3.6 FARMACOTERAPIA

Se debe seguir una estrategia global e individualizada a largo plazo, basada en el tratamiento farmacológico óptimo ajustado y en medidas de supervisión, control ambiental y de educación. Debe ajustarse de manera continua según el nivel de control (terapia escalonada: añadir y quitar fármacos en función del control de los síntomas) teniendo en cuenta la efectividad, seguridad, coste y preferencias del paciente.

Los fármacos utilizados en el asma se clasifican en:

Terapia de alivio o de rescate que se utilizan a demanda para tratar o prevenir la broncoconstricción de forma rápida.

Terapia de Mantenimiento cuyo objetivo principal es lograr y mantener el control de la enfermedad, prevenir las exacerbaciones y la obstrucción crónica al flujo aéreo y reducir al máximo la mortalidad.

Agonistas β₂-adrenérgicos:

Son los broncodilatadores más eficaces. Provocan una relajación de la musculatura lisa, la estabilización de la membrana de los mastocitos y la estimulación del músculo esquelético.

La administración vía inhalatoria potencia la broncoselectividad (disminuye los efectos secundarios, como la taquicardia) y produce una respuesta más rápida y mayor protección frente al broncoespasmo por ejercicio físico, alérgenos...frente a la vía sistémica. Por vía oral no se deberían usar para el tratamiento de exacerbaciones debido a la absorción errática y a su inicio de acción lento.

- De acción corta inhalados (SABA): Salbutamol y terbutalina. Son de elección para:

• El alivio rápido de los síntomas en asma severo agudo
• El tratamiento de los episodios intermitentes de broncoespasmo
• Para prevenir la broncoconstricción inducida por el ejercicio físico: administrados con una antelación de unos 10-15 min

- De acción larga inhalados (LABA)

Los LABA nunca deben utilizarse en monoterapia en el tratamiento del asma. Se utilizan como terapia de mantenimiento asociados a glucocorticoides inhalados (GCI) a dosis bajas o medias antes de aumentar la dosis de GCI.

Son inefectivos en las crisis ya que necesitan al menos 20 minutos para comenzar su efecto y alcanzan la broncodilatación máxima entre 1-4 horas.

El formoterol es un LABA de inicio rápido. La combinación de budesónida/formoterol o beclometasona/formoterol, puede utilizarse tanto como tratamiento de mantenimiento como de alivio (estrategia MART).

2. Glucocorticoides:

Aumentan el número de receptores β2-adrenérgicos y mejoran la respuesta a su estimulación. Reducen la producción de moco, la hipersecreción bronquial, el edema de las vías aéreas y la exudación.

- Inhalados (GCI)

Es el tratamiento más efectivo de mantenimiento para el asma persistente, tanto para controlar los síntomas diarios, como para disminuir el riesgo de exacerbaciones. Es el único que ha demostrado disminuir la mortalidad.

La respuesta a GCI es tardía. Los síntomas mejoran en las primeras semanas y alcanzan su mayor efecto a las 4-8 semanas.

Son: Beclometasona, budesonida, ciclesonida, fluticasona o mometasona. Están comercializados como monofármacos y asociados a LABAs
La toxicidad sistémica de los GCI es mínima a dosis bajas-medias pero aumenta con altas dosis por eso antes de aumentar dosis se prefiere añadir al tratamiento un LABA.

A nivel local los GCI pueden producir aftas bucales, de ahí que se recomiende enjuagar la boca tras la administración.

- Sistémicos

Están indicados en todos los pacientes con asma agudo severo que no respondan completamente a los agonistas β₂-adrenérgicos.

También se deben considerar en los pacientes con asma mal controlada a pesar de dosis altas de GCI asociados a LABA, con o sin otros fármacos de mantenimiento, y que tengan limitación diaria de sus actividades y exacerbaciones frecuentes. Se deben usar a la dosis más baja eficaz y durante el mínimo tiempo posible.

A largo plazo los corticoides sistémicos están relacionados con: osteoporosis, supresión adrenal...Con tratamientos de corta duración los efectos adversos son menores: enrojecimiento facial, molestias gastrointestinales, estimulación del apetito, dolor de cabeza...

3. Antagonistas de los receptores de los leucotrienos (ARLT); Montelukast y Zafirlukast

También llamados modificadores de leucotrienos. Reducen la proinflamación y la broncoconstricción causada por el leucotrieno D4. En asma persistente pueden mejorar el test pulmonar, disminuir los despertares nocturnos, el uso de los agonistas β2- adrenérgicos y los síntomas asmáticos.

Generalmente son bien tolerados. Se han reportado algunos casos de elevaciones de enzimas hepáticas y hepatitis.

Se utilizan asociados a GCI en pacientes mal controlados al permitir disminuir  la dosis de GCI. La eficacia es menor que la asociación GCI y LABA. Pueden ser una alternativa en pacientes que no pueden recibir GCI, o con efectos adversos a los mismos, que tienen dificultades con la técnica de inhalación, o que presentan rinitis alérgica concomitante.

Cuando se utilizan como terapia de mantenimiento en asma persistente deben mantenerse en los periodos asintomáticos y no deben usarse en el tratamiento de exacerbaciones. 

4. Anticolinérgicos:

Son menos potentes que los agonistas β2-adrenérgicos. Atenúan el asma alérgica y la inducida por el ejercicio de forma dosis dependiente.

- De acción corta inhalados (SAMA)

Tardan más tiempo en hacer efecto que los SABAs. (30-60 minutos frente a 5-10). La duración de su acción es de 4-8 horas. Sólo estarían recomendados en asma severa aguda asociado a SABAs si no hay respuesta completa a estos.

- De acción larga inhalados (LAMA)

El único con indicación en asma es el Tiotropio. (Spiriva respimat®). Tiene una duración de acción de 24horas.

5. Metilxantinas

Son inefectivas vía inhalatoria. Se deben utilizar por vía sistémica (oral o intravenosa). La única comercializada en España es la Teofilina y se prefiere por vía oral de liberación retardada, inhibe las fosfodiesterasas produciendo broncodilatación y tienen actividad antiinflamatoria al disminuir la liberación de mediadores de los mastocitos y de los eosinófilos, la proliferación de los linfocitos T y la exudación plasmática. Sin embargo su eficacia broncodilatadora y antinflamatoria es discreta.

Es necesario monitorizar sus niveles en sangre ya que presentan una gran variabilidad interindividual y además puede sufrir interacciones farmacológicas importantes debido a su metabolismo hepático.

Los efectos adversos más frecuentes son: náuseas, vómitos, taquicardias, inquietud e insomnio.

6. Estabilizadores de Mastocitos

También llamados cromonas. Son cromoglicato y nedocromilo. En España sólo está disponible el nedocromilo y por vía inhalatoria (Tilad®).
No producen broncodilatación. Inhibe la degranulación de los mastocitos, la síntesis y liberación de potentes mediadores celulares broncoconstrictores, pro-inflamatorios y quimiotácticos y modifica las reacciones inflamatorias locales responsables de la hiperactividad bronquial.
La dosis única ofrece protección frente al broncoespasmo provocado por ejercicio, alérgenos inhalatorios, aire frío, contaminantes ambientales y otros irritantes. La administración continua reduce la hiperreactividad bronquial.

El tiempo necesario para que hagan efecto es de 1-2 semanas aunque el efecto máximo puede darse a más largo plazo.
Los efectos adversos más frecuentes son el dolor de cabeza, el mal gusto, la tos y las sibilancias tras la inhalación.

7. Terapia Biológica

Omalizumab (Xolair®):

Es un anticuerpo  monoclonal que se une a la Inmunoglobulina (Ig) E libre en plasma impidiendo la unión de ésta a los receptores de los mastocitos, bloqueando la cascada inflamatoria. Es efectivo para disminuir la dosis necesaria de GCI y reducir las exacerbaciones. Está indicado en asma alérgica grave (no controlada con GCI u orales).

Es de administración subcutánea por personal sanitario. La dosis se determina en función del peso corporal y el nivel de IgE.

Los efectos adversos más comunes son: reacciones locales en el lugar de administración, infecciones respiratorias de las vías altas y dolor de cabeza. Menos comunes pero más graves son las reacciones de hipersensibilidad incluyendo la anafilaxia.

Mepolizumab (Nucala®):

Es un anticuerpo monoclonal frente a la Interleucina (IL)-5 que bloquea la unión de la IL-5 a la superficie de los eosinófilos, reduciendo su producción y supervivencia.
Está indicado en el tratamiento de mantenimiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria grave. Es de administración subcutánea por personal sanitario.
Las reacciones adversas más frecuentes son reacciones de hipersensibilidad e infecciones parasitarias.

Reslizumab (Cinquaero®) : (aún no comercializado).

Es un anticuerpo monoclonal humanizado frente a la IL-5, de administración intravenosa .También con indicación en tratamiento de mantenimiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica refractaria grave.

En Investigación

Benralizumab: es un anticuerpo monoclonal que se une al  receptor de la IL-5 de los eosinófilos. Es de administración subcutánea.

Tralokinumab: es un anticuerpo frente a la lL-13 de administración subcutánea.

Dupilumab: es un anticuerpo frente a la lL-4 que también inhibe a la IL-13 de administración subcutánea. También estudiado para la dermatitis atópica moderada-grave.

8. Inmunoterapia con alérgenos

Tratamiento eficaz para el asma alérgica bien controlada,  siempre que se haya demostrado una sensibilización mediada por IgE frente a aeroalérgenos comunes. Se administra vía subcutánea. La búsqueda de alternativas más seguras y convenientes ha llevado al estudio de la administración sublingual.

No debe prescribirse a pacientes con asma grave o mal controlada, por ineficaz y por el riesgo elevado de reacciones adversas graves, incluso mortales. Se debe prescribir por médicos con experiencia y administrar en centros que dispongan de las medidas básicas para el tratamiento de estas emergencias.

En el asma agudo severo el objetivo inmediato es preservar la vida del paciente, revirtiendo la obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia lo más rápidamente posible; y después, instaurar o revisar el plan terapéutico para prevenir nuevas crisis. Los fármacos que se emplean son:

• Agonistas β₂-adrenérgicos de acción corta (SABA): Son los fármacos broncodilatadores más eficaces y rápidos en el tratamiento de la exacerbación asmática. Se deben administrar vía inhalatoria. El sistema más costo-efectivo es la utilización de cartucho presurizado con cámara de inhalación. La vía intravenosa debe reservarse para pacientes bajo ventilación mecánica o cuando no hay respuesta a la vía inhalatoria.
• Anticolinérgicos de acción corta inhalados (SAMA): El Ipratropio administrado junto con SABA en crisis moderadas-graves mejora la función pulmonar y disminuye las hospitalizaciones
• Glucocorticoides sistémicos. Aceleran la resolución de las exacerbaciones y previenen las recaídas. Deben administrarse siempre y de forma lo más precoz posible excepto en crisis muy leves. La vía de administración de elección es la oral que es tan efectiva, rápida y menos invasiva y más económica que la intravenosa.
• Sulfato de magnesio: Sólo en pacientes seleccionados, con obstrucción grave o hipoxemia persistente, una dosis única vía intravenosa reduce la necesidad de hospitalización.
• Oxigenoterapia: se administra en crisis moderada-severa mediante cánula nasal o mascarilla tipo Venturi